2009年より、バンド活動と平行してVOCALOIDを使用したオリジナル楽曲の制作を始める。5月にはニコニコ動画にて、初音ミクを用いた処女作「お姫様は電子音で眠る」を発表。2010年に自主制作アルバム『花束と水葬』『OFFICIAL ORANGE』を発表（両作とも2013年に全国流通盤が発売された）、2011年までに「結ンデ開イテ羅刹ト骸」「マトリョシカ」「パンダヒーロー」をはじめとするミリオン再生を記録したヒット曲を発表した。またこの時期自身のブログ「電子帖八番街」（当時の名称）で「WebMoney Award 2009」の「enjoy. Award 2009 ダイヤモンド賞」を受賞。
5月29日、ユニバーサルシグマからシングル「サンタマリア」をリリースしメジャーソロデビューを果たした。米津はメジャーで活動する必然性を感じていなかったが、それまで1人で作品を作っていたことに対し「自分が作る音楽にちゃんと理解があって、同じ熱量で同じ方向を見てくれる人とモノを作るっていうのが一番正しい姿」という考えからで、たまたまそれに該当する人がメジャーにいたからだと語っている。6月より、雑誌『ROCKIN’ON JAPAN』にて「かいじゅうずかん」と題した連載を開始（2013年8月号から2015年12月号まで）。米津が創造した架空のかいじゅうのイラストレーションを描き、その特徴と習性を紹介するという内容だった。10月23日、両A面のシングル「MAD HEAD LOVE/ポッピンアパシー」をリリース。この時点ではライブやコンサート活動は一切行わなかったが「いずれやりたいなと思っていました」と語っている。2014年6月に初ライブを行った（ただし、2014年5月にシークレットでライブを行っている）。セカンドシングルリリースからわずか5日後の10月28日、2011年に投稿された「パンダヒーロー」以来2年9か月ぶりに、ニコニコ動画、YouTubeへVOCALOIDを用いた楽曲「ドーナツホール」を投稿した。楽曲は従来重用してきた打ち込みではなく生のバンドサウンドで録音した。
2014年
3月には新曲「リビングデッド・ユース」「アイネクライネ」のミュージックビデオを公開。アイネクライネは東京メトロ2014年度広告キャンペーン”Color your days.”のタイアップ楽曲となり長らく米津の代表曲と称され、デジタルシングルチャートでは単独でランクインを続けている。またミュージックビデオは公開からおよそ4年が経過した2018年3月28日にYouTube上での再生回数が1億回を突破した。翌月23日、『diorama』以来およそ2年ぶりにしてメジャーデビュー後初となるオリジナルアルバム『YANKEE』を発表。本作はオリコン週間アルバムランキングにて初登場2位を記録した。同年12月に発表されたiTunesの年間ランキング「iTunes Store BEST OF 2014 今年のベスト」において「ベストアルバム」として選出された。アルバムリリースを記念するワンマンライブが企画され、6月に一夜限りで開催された。12月には東京・大阪・福岡の3都市で「LIVE 帰りの会・続編」を開催。
2015年 : 『Bremen』
1月14日に3枚目のシングル「Flowerwall」をリリース。表題曲はニコン「D5500」のCMソングに起用された。本シングルはオリコン週間シングルランキングにて初登場3位にランクインし、シングルチャートにおいて初めてトップ10入りを果たした。 4月1日から28日にかけて、全7会場10公演のワンマンツアー「米津玄師 2015 TOUR / 花ゆり落ちる」を開催。8月には「ROCK IN JAPAN FESTIVAL 2015」を始めとする複数の夏フェスイベントへ出演した。9月2日には4枚目のシングル「アンビリーバーズ」をリリース。表題曲はMIZUNO「WAVE ENIGMA 5」のCMソングへ起用された。翌月、3枚目となるアルバム『Bremen』を発表。前作よりも大衆性、普遍性を意識して制作された本作はセールス、批評の両面で評価を受け、オリコン、Billboard JAPAN、iTunesなど主要なヒットチャートのアルバム部門で初登場1位を獲得し、同年の日本レコード大賞では優秀アルバム賞に選出された。翌年の1月9日から2月12日にかけて同作を引っ提げたワンマンツアー「米津玄師 2016 TOUR / 音楽隊」を開催した。また収録曲「メトロノーム」のミュージックビデオは翌年3月19日に「徳島国際短編映画祭」にて上映された。11月2日に大阪なんばHatchでロッキング・オンが主催するライブイベント「JAPAN CIRCUIT vol.54 WEST〜山崎死闘編〜」へ出演し、1番手を務めた（ほか出演者はandrop、クリープハイプ）。11月4日にはRADWIMPSのメジャーデビュー10周年記念に開催された対バンツアー「10th ANNIVERSARY LIVE TOUR RADWIMPSの胎盤」のZepp Tokyo公演に出演。自身のTwitterでRADWIMPSについて「高校生のときから聴いてるんだけど、そんなバンドと今になって同じステージに立てるっていうのはとても感慨深いし嬉しいです」と語っている。この年は前年の4倍にもなるライブ活動をこなした。
6月18日に劇場公開されたアニメ『打ち上げ花火、下から見るか? 横から見るか?』の主題歌であるDAOKOの楽曲「打上花火」の作詞・作曲・プロデュース・ゲストボーカルを担当。楽曲は2017、18年を通してロングヒットを記録しBillboard Hot 100の2017年年間ランキングでは3位、2018年ランキングでは4位へランクインを果たした。また、2018年1月18日には同曲のYouTube上での再生回数が1億回を突破した。
11月1日、『Bremen』からおよそ2年1か月ぶりのアルバム『BOOTLEG』を発表。過去のアルバムを大きく凌ぐ初動売上げを記録、オリコン、Billboard JAPAN、iTunesをはじめとする20を超えるチャートで初登場1位を獲得した。また、2017年のCDショップ大賞、翌年の日本レコード大賞でいずれも最高賞を獲得した。アルバムリリース日の11月1日から12月24日にかけて、ワンマンツアー「米津玄師 2017 TOUR / Fogbound」を大阪フェスティバルホールでの公演を皮切りに開催。
2018年
「米津玄師 2017 TOUR / Fogbound」の追加公演として2018年1月9日、10日にワンマンライブ「米津玄師 2018 LIVE / Fogbound」を日本武道館にて開催。10日の公演ではダンサーの辻本知彦、菅原小春、『BOOTLEG』収録曲の「灰色と青」でコラボレーションを果たした菅田将暉がゲストとして出演した。
2018年 – 現在
2018年3月14日に8thシングル「Lemon」をリリース。表題曲はTBS系列ドラマ『アンナチュラル』の主題歌として提供された。TVドラマへ楽曲を提供したのはキャリア初のことだった。「Lemon」は発売年内にフィジカル、配信にて累計200万セールス超を記録、Billboard JAPAN Hot 100の年間チャートでは単独1位を獲得、2018年度最大のヒット曲となった。山田智和が監督を務めたミュージックビデオは6月12日にYouTube上での再生回数が1億回、12月までに2億4千万回、翌年2月9日には国内のMVでは初の3億回再生を突破した。。米津の手がけた曲が1億回再生を記録したのは今回で3度目であった。これにより日本人の作詞・作曲者による1億回再生達成回数が秋元康（作詞）を抜いて単独でトップとなった。同曲はSoftbank「白戸家ミステリートレイン『事件のはじまり＋リョウマの事情聴取』篇」のCMソングに起用された。
米津はメジャーデビュー以前、ハチという名義でVOCALOIDを用いた楽曲発表活動をしていた。その際自作曲のミュージックビデオの多くを自ら手がけていた。初期はマウスのみで描いたイラストレーションを用いており、動画に「マウス戦士」のタグが付与されていた。スキャナによってアナログイラストを取り込む手法の導入に際して「「マウス戦士」は今回で卒業です。」とのコメントを残している。その後、ペンタブレットの導入によって、より精緻なイラストレーションを自ら描き下ろしたアニメーションビデオが用いられた。本人以外では、サークル「南方研究所」が「clock lock works」「WORLD’S END UMBRELLA」「ワンダーランドと羊の歌」「恋と病熱（米津玄師名義）」「砂の惑星」映像を手がけていた。米津玄師として活動を開始してからは、大半の映像は別の映像作家が手がけるのが主流となっている。
愛聴しているミュージシャンおよび音楽グループとしてASIAN KUNG-FU GENERATION、BUMP OF CHICKEN、The Cure、THE NOVEMBERS、People In The Box、RADWIMPS、ザ・ウィークエンド、スピッツ、椎名林檎を挙げている。
『diorama』以降に用いている名義「米津玄師（よねづけんし）」は本名で、珍しい名前であることから「よねづげんし」と読み間違えられることが多い。このことを本人もたびたびネタにしている。「Lemon」が「ソフトバンク CM 白戸家ミステリートレイン」に起用された際には、名前の珍しい漢字になぞらえた「米津玄鰤篇」「新米教師篇」が制作された。
TOKYO FMのラジオ番組「SCHOOL OF LOCK!」を放送当初から聴いており、ラジオの公式サイト内の掲示板にも書き込みをしていたと述べている。
